Informacije o fakultetu

Uloga heterozigotnosti gena za ribosomski protein S6 u zloćudnoj preobrazbi stanica
 


 

 
hrzz_logo_2017.png
 


Hrvatska zaklada za znanost - Uloga heterozigotnosti gena za ribosomski protein S6 u zloćudnoj preobrazbi stanica 

Vrijednost projekta: 1.000.000,00 kn
Trajanje projekta: 08.05.2017. - 07.05.2021.
Voditelj projekta: prof. dr. sc. Siniša Volarević, dr. med.
 
 
Suradnici na projektu: 
Doc. dr. sc. Slađana Bursać – Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci
Dr. sc. Ines Oršolić - Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci
Deana Jurada, mag. sanit. ing - Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci
Prof. Moshe Oren – Weizmann Institute of Science, Izrael
Prof. Andre Gerber – Faculty of  Health and Medical Sciences, School of Biosciences and Medicine, University of Surrey
Prof. Aristides Eliopoulos, National and Kapodistrian University of Athens, Greece
 
Suradne institucije na projektu:
Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci,
Weizmann Institute of Science, Izrael,
Faculty of  Health and Medical Sciences, School of Biosciences and Medicine, University of Surrey,
National and Kapodistrian University of Athens, Greece
 
Sažetak projekta:
Istraživanja tijekom proteklih desetak godina dokazala su da heterozigotne mutacije specifičnih ribosomskih proteina (RP) uzrokuju patološke promjene u životinjskim pokusnim modelima i nekoliko bolesti u ljudi, uključujući 5q- mijelodisplastični sindrom, anemiju Diamond-Blackfan i brojne vrste zloćudnih tumora. Međutim, molekularni mehanizmi putem kojih heterozigotne mutacije RPs uzrokuju bolesti najvećim dijelom su nepoznati. Proizveli smo genetički modificiranog miša u kojemu se gen za RpS6 može izrezati pomoću rekombinaze Cre. Upotrebom toga životinjskog modela dokazano je da heterozigotnost za RpS6 u stanicama koštane srži uzrokuje patološke promjene koje su slične premalignom sindromu 5q- u ljudi. U pripremi za ovaj projekt HRZZ dokazali smo da heterozigotnost za RpS6 u fibroblastima iz embrija miša (MEF) značajno doprinosi njihovoj zloćudnoj preobrazbi. Temeljem tih rezultata postavljamo hipotezu da heterozigotnost za RpS6 uzrokuje molekularne promjene koje potiču zloćudnu preobrazbu normalnih stanica. Predlažemo sljedeće specifične ciljeve istraživanja koji će omogućiti testiranje te hipoteze: 1. Proizvesti MEF-ove u kojima se može uvjetno odstraniti jedan alel gena za RpS6 i gen p53 2. Testirati onkogeni potencijal MEFova heterozigotnih za RpS6 3. Odrediti učinak heterozigotnosti za RpS6 gen i gubitka gena p53 na morfološka obilježja jezgrice i njene funkcije, stabilnost genoma, strukturu kromatina i globalnu regulaciju izražaja gena. 4. Identificirati mRNA čija je translacija na ribosomima poremećena. Ovaj prijedlog projekta pravovremen je i inovativan. Predloženo istraživanje razjasnit će zagonetku kako sniženi izražaj RP, ključnih sastavnica staničnih strojeva koji omogućuju rast stanice, uzrokuju zloćudne tumore. Osim toga, projekt će unaprijediti istraživački kapacitet, obrazovanje mladih znanstvenika i podići razinu kvalitete istraživanja u Hrvatskoj putem suradnje s vrhunskim svjetskim istraživačima.
 
Proposal summary:
An abundance of evidence from animal models and human disease has show n that inherited and acquired heterozygous mutations of a number of ribosomal proteins can lead to cancer development as w ell as a variety of other diseases. How ever, the underlying molecular mechanisms are still largely unknown.We have previously generated a mouse model in w hich one allele of the RpS6 gene can be conditionally deleted. By employing this model it w as show n that RpS6 heterozygosity in bone marrow recapitulates key features of a premalignant condition in humans, the 5q- syndrome. Our preliminary results have show n that RpS6 heterozygous mouse embryonic fibroblasts (MEFs) in the absence of p53 show much greater tumorigenicity than p53 null MEFs, further supporting the view that RpS6 heterozygosity is an oncogenic event. Thus, we hypothesize that RpS6 heterozygosity may lead to molecular alterations that could facilitate malignant transformation. In order to test this hypothesis, w e propose the follow ing specific aims: 1. Generate conditional MEFs for inducible deletion of one RpS6 allele alone or in combination w ith p53 gene 2. Assess tumorigenic potential of RpS6 heterozygosity 3. Determine the impact of RpS6 heterozygosity and p53 loss on nucleolar structure and function, maintenance of genome stability, chromatin structure and global regulation of gene transcription. 4. Characterize the mRNA translation landscape of RpS6 heterozygous MEFs. This is innovative and timely proposal. Our studies w ill elucidate a long standing conundrum, how hypomorphic mutations in RP genes, essential components of the cell’s grow th machinery can lead to cancer. The project should positively impact the research capacity, education and science in Croatia via scientific cooperation w ith w orld-renow ned
scientists abroad.
 
Objavljeni radovi tijekom trajanja prve godine projekta:
1. Lindström MS, Jurada D, Bursać S, Oršolić I, Bartek J, Volarević S. Nucleolus as an emerging hub in maintenance of genome stability and cancer pathogenesis. Oncogene, 2018, 37 (18): 2351 – 2366.
2. Bursać S, Jurada D, Volarević S. New insights into HEATR1 functions. Cell Cycle, 2018, 2:1 – 2.
3. Pelletier J, Thomas G, Volarević S. Ribosome biogenesis in cancer: new players and therapeutic avenues. Nat Rev Cancer, 2018, 18(1): 51 – 63.