- Šifra projekta: IP-2022-10-9967
- Vrijednost projekta: 199.084,20 EUR
- Trajanje projekta: 27.12.2023. – 26.12.2027.
- Voditelj projekta: prof. dr. sc. Siniša Volarević, dr. med.
- Suradnici na projektu:
- Izv. prof. dr. sc. Slađana Bursać – Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci
- Dr. sc. Milorad Zjalić – Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci
- Katarina Budić, mag. biotech. in med. – Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci
- Prof. Stefano Fumagalli, – Institut Necker Enfants Maledes, Pariz, Francuska
- Prof. Mikael Lindstrom – Karolinska institut, Stocholm, Švedska
- Prof. Jiri Bartek – Karolinska institut, Stocholm, Švedska
- Prof. dr. sc. Katarina Vilović – Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu
- Suradne institucije na projektu:
- Institut Necker Enfants Maledes, Pariz, Francuska
- Karolinska institut, Stocholm, Švedska
- Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu
- Prof. dr. sc. Katarina Vilović
Sažetak projekta:
Glavni cilj naših istraživanja otkriti je mehanizme nastanka ribosomopatija, bolesti u ljudi uzrokovanih mutacijama u genima za ribosomske proteine (RP) ili faktore sinteze ribosoma. Pogreške u sintezi ribosoma aktiviraju supresor tumora p53. Dokazali smo da je p53 aktiviran u specifičnim tkivima miševa heterozigotnih za Rpl24 (Rpl24+/-) te da uzrokuje njihov morfološki patološki fenotip. Iznenađujuće, u odsutnosti p53 većina tih miševa ugiba neposredno nakon okota. Međutim, mehanizmi putem kojih međudjelovanje mutacije Rpl24+/- i p53 uzrokuje specifične fenotipove nepoznati su. Naši preliminarni rezultati ukazuju na povezanost gubitaka p53 u MEF-ovima Rpl24+/- s ubrzanjem njihove diobe i sinteze proteina te povećanjem količine agregata proteina. Te promjene pozitivno koreliraju s aktivnošću mTORC1 kinaze. Pretpostavljamo da se poremećaj homeostaze proteina i oksidacijski stres u Rpl24+/- miševa pogoršava uslijed gubitka p53 zbog nemogućnosti inhibicije mTORC1 ovisne sinteze proteina i aktivacije mTORC1-ovisne autofagije te da se te promjene dodatno intenziviraju u uvjetima fiziološkog gladovanja i oksidacijskog stresa na okotu, što rezultira njihovim ugibanjem. U svrhu testiranja hipoteze, odredit ćemo učinke mutacije Rpl24+/- u prisutnosti ili odsutnosti p53 na količinu ribosoma, homeostazu proteina, oksidacijski stres i transkriptom u MEF-ovima. Dobiveni rezultati ukazat će na molekularne promjene u tek okoćenih Rpl24+/-:p53-/- miševa koje ćemo modulirati upotrebom specifičnih farmakoloških spojeva s ciljem sprječavanja njihovog ugibanja. Osim toga, otkrića u ovom projektu osigurat
će smjerokaz za buduća istraživanja ribosomopatija i zloćudnih tumora uzrokovanih pogreškama u sintezi ribosoma, što može rezultirati otkrićem novih ciljeva za razvoj lijekova za te bolesti.
Rezultati projekta i suradnja s vrhunskim znanstvenicima u području ribosomopatija, p53 i raka povećat će kapacitet za istraživanja i obrazovanje mladih znanstvenika u Rijeci.
Objavljeni radovi
- U pripremi je rad pod naslovom „The combination of ribosomal protein S6
heterozygosity and p53 inactivation results in cellular reprogramming that promotes
tumorigenesis“ za objavu u kvalitetnom znanstvenom časopisu. - Parchure A, Cesarec M, Ivanišević V, Čunko M, Bursać S, de Reuver R, Rosani U,
Volarević S, Naelfait J, Jurak I. ADAR1 p150 prevents HSV-1 from triggering
PKR/eIF2α-mediated translational arrest and is required for efficient viral replication.
PLOS Pathogens, u postupku recenzije.
Održana pozvana predavanja - Prof. dr. sc. Mikael Lindstrom održao je 14.11.2024. predavanje „Targeting Ribosome
Biogenesis in Cancer: Current Insights“ na Medicinskom fakultet u Rijeci. - Prof. dr. sc. Siniša Volarević održao je 08.11.2024. predavanje „How do cells with
impaired ribosome production become maligant?“ na kongresu Hrvatskog društva za
istraživanje raka u Zagrebu
Sudjelovanje na kongresu/simpoziju
- Prof. dr. sc. Siniša Volarević sudjelovao je na kongresu Hrvatskog društva za
istraživanje raka „7th meeting of the Croatian Association for Cancer Research with
International Participation: Advances in Cancer Research & Treatment” u Zagrebu u
trajanju od 07.11.2024. – 08.11.2024.
Posjet suradnom laboratoriju
- Doktorandica Katarina Budić je u razdoblju od 05.08.2024. – 30.08.2024. boravila u
laboratoriju za nekodirajuće DNA prof. Nevenke Meštrović na Institutu Ruđer
Bošković u Zagrebu.