- Šifra projekta: IP-2022-10-9967
- Vrijednost projekta: 199.084,20 EUR
- Trajanje projekta: 27.12.2023. – 26.12.2027.
- Voditelj projekta: prof. dr. sc. Siniša Volarević, dr. med.
- Suradnici na projektu:
- Nasl. izv. prof. Ivana Mihalek – Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci
- Dr. Simon Lebaron – Institut national de la santé et de la recherche médicale, Toulouse, Francuska
- Prof. Stefano Fumagalli, – Institut Necker Enfants Maledes, Pariz, Francuska
- Prof. Mikael Lindstrom – Karolinska institut, Stocholm, Švedska
- Prof. Jiri Bartek – Karolinska institut, Stocholm, Švedska
- Prof. dr. sc. Katarina Vilović – Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu
- Suradne institucije na projektu:
- Institut national de la santé et de la recherche médicale, Toulouse, Francuska
- Institut Necker Enfants Maledes, Pariz, Francuska
- Institut Necker Enfants Maledes, Pariz, Francuska
- Karolinska institut, Stocholm, Švedska
Sažetak projekta:
Glavni cilj naših istraživanja otkriti je mehanizme nastanka ribosomopatija, bolesti u ljudi uzrokovanih mutacijama u genima za ribosomske proteine (RP) ili faktore sinteze ribosoma. Pogreške u sintezi ribosoma aktiviraju supresor tumora p53. Dokazali smo da je p53 aktiviran u specifičnim tkivima miševa heterozigotnih za Rpl24 (Rpl24+/-) te da uzrokuje njihov morfološki patološki fenotip. Iznenađujuće, u odsutnosti p53 većina tih miševa ugiba neposredno nakon okota. Međutim, mehanizmi putem kojih međudjelovanje mutacije Rpl24+/- i p53 uzrokuje specifične fenotipove nepoznati su. Naši preliminarni rezultati ukazuju na povezanost gubitaka p53 u MEF-ovima Rpl24+/- s ubrzanjem njihove diobe i sinteze proteina te povećanjem količine agregata proteina. Te promjene pozitivno koreliraju s aktivnošću mTORC1 kinaze. Pretpostavljamo da se poremećaj homeostaze proteina i oksidacijski stres u Rpl24+/- miševa pogoršava uslijed gubitka p53 zbog nemogućnosti inhibicije mTORC1-ovisne sinteze proteina i aktivacije mTORC1-ovisne autofagije te da se te promjene dodatno intenziviraju u uvjetima fiziološkog gladovanja i oksidacijskog stresa na okotu, što rezultira njihovim ugibanjem. U svrhu testiranja hipoteze, odredit ćemo učinke mutacije Rpl24+/- u prisutnosti ili odsutnosti p53 na količinu ribosoma, homeostazu proteina, oksidacijski stres i transkriptom u MEF-ovima. Dobiveni rezultati ukazat će na molekularne promjene u tek okoćenih Rpl24+/-:p53-/- miševa koje ćemo modulirati upotrebom specifičnih farmakoloških spojeva s ciljem sprječavanja njihovog ugibanja. Osim toga, otkrića u ovom projektu osigurat će smjerokaz za buduća istraživanja ribosomopatija i zloćudnih tumora uzrokovanih pogreškama u sintezi ribosoma, što može rezultirati otkrićem novih ciljeva za razvoj lijekova za te bolesti. Rezultati projekta i suradnja s vrhunskim znanstvenicima u području ribosomopatija, p53 i raka povećat će kapacitet za istraživanja i obrazovanje mladih znanstvenika u Rijeci.
Objavljeni radovi
- U postupku recenzije je rad „The combination of ribosomal protein S6 heterozygosity and p53 inactivation results in cellular reprogramming that promotes tumorigenesis“ za objavu u kvalitetnom znanstvenom časopisu.
- Świrski MI et al (Volarević S, jedan od 163 autora). Translon: a single term for translated regions. Nat Methods, 2025, 22:2002-2006.
- Shan M, Bi H, Sun H, Li Y, Li Z, Wang Z, Dong J, Sang S, Ren L, Ye Y, Wang T, Volarević S, Su R, Zhang L, Zhang M, He Y, Zhang G, Li J, Li X. PCDHGB7 inhibits the progression of triple-negative breast cancer by suppressing XRCC5/MYC-mediated ribosome biogenesis. Clin Transl Med, 2025, 15(9):e70437.
- Parchure A, Cesarec M, Ivanišević V, Čunko M, Bursać S, de Reuver R, Rosani U, Volarević S, Naelfait J, Jurak I. ADAR1 p150 prevents HSV-1 from triggering PKR/eIF2α-mediated translational arrest and is required for efficient viral replication. PLOS Pathogens. 2025, 21(4):e1012452.
Održana pozvana predavanja
- Prof. dr. sc. Siniša Volarević održao je 10.07.2025. pozvano predavanje „How do Cells with Impaired Ribosome Production Become Maligant“ na kongresu Frontiers in drug discovery na Cresu.
- Dr. Simon Lebaron održao je 19.03.2025. predavanje „SURF2 as a new key regulator of nucleolar stress response“ na Medicinskom fakultet u Rijeci.
- Prof. dr. sc. Mikael Lindstrom održao je 14.11.2024. predavanje „Targeting Ribosome Biogenesis in Cancer: Current Insights“ na Medicinskom fakultet u Rijeci.
- Prof. dr. sc. Siniša Volarević održao je 08.11.2024. predavanje „How do cells with impaired ribosome production become maligant?“ na kongresu Hrvatskog društva za istraživanje raka u Zagrebu
Sudjelovanje na kongresu/simpoziju
- Prof. dr. sc. Siniša Volarević sudjelovao je na kongresu Hrvatskog društva za istraživanje raka „7th meeting of the Croatian Association for Cancer Research with International Participation: Advances in Cancer Research & Treatment” u Zagrebu u trajanju od 07.11.2024. – 08.11.2024.
Posjet suradnom laboratoriju
- Doktorandica Katarina Budić je u razdoblju od 05.08.2024. – 30.08.2024. boravila u laboratoriju za nekodirajuće DNA prof. Nevenke Meštrović na Institutu Ruđer Bošković u Zagrebu.