Financiranje: Hrvatska zaklada za znanost
Trajanja projekta: 2017. do 2021.
Iznos financiranja: 972.500,00 HRK
Projektni tim
Voditeljica projekta
Prof. dr. sc. Gordana Zupan, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, https://portal.uniri.hr/portfelj/429
Suradnici:
- Izv. prof. dr. sc. Kristina Pilipović, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, https://portal.uniri.hr/portfelj/391
- Prof. dr. sc. Jasna Križ, Zavod za psihijatriju i neuroznanost, Medicinski fakultet, Sveučilište Laval, Quebec, Kanada
- Prof. dr. sc. Željko Župan, Katedra za anesteziologiju, reanimatologiju i intenzivno liječenje, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Klinika za anesteziologiju i intenzivno liječenje, KBC Rijeka, https://portal.uniri.hr/portfelj/1311
- Prof. dr. sc. Jasenka Mršić Pelčić, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, https://portal.uniri.hr/portfelj/1237
- Dr. sc. Petra Dolenec, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, https://portal.uniri.hr/portfelj/1638
- Jelena Rajič Bumber, dipl. inž. biol., Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, https://portal.uniri.hr/portfelj/1553
- Tamara Janković, dipl. sanit. ing., Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, https://portal.uniri.hr/portfelj/1864
Sažetak:
Repetitivna blaga traumatska ozljeda mozga (engl. mild traumatic brain injury, mTBI) mogla bi biti povezana s proteinopatijom Tar DNA-vezujućeg proteina 43 (TDP-43) te klinički s razvojem kronične encefalopatije. Novija istraživanja ukazuju na prisutnost poremećaja u regulaciji TDP-43 u frontotemporalnoj lobarnoj degeneraciji (FTLD), amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi (ALS) te u brojnim drugim neurodegenerativnim poremećajima. Iako se repetitivna mTBI već dugo smatra čimbenikom rizika za pojavu demencija i ALS-a, patološka podloga još uvijek nije jasna. Prema novijim podatcima te našim preliminarnim rezultatima, naša je hipoteza da repetitivna mTBI uzrokuje citosolno povećanje i agregaciju TDP-43 u središnjem živčanom sustavu (SŽS), što bi moglo biti uključeno u modulaciju dugotrajnog upalnog odgovora te posljedičnu neurodegeneraciju, a time i predispoziciju SŽS-a za razvoj FTLD/ALS. Kako bismo testirali svoju hipotezu, koristit ćemo klinički relevantan model repetitivne mTBI. Radit će se testovi ponašanja, biokemijske i histološke metode, in vivo imaging tehnike za vizualizaciju različitih elemenata odgovora SŽS na repetitivnu mTBI, uključujući neuroupalu te inovativne, stanično specifične, proteomske analize. Predloženi su sljedeći specifični ciljevi:
- Istražiti u kojoj je mjeri repetitivna mTBI povezana s dugoročnom disregulacijom TDP-43 te razvojem TDP-43 posredovanih FTLD/ALS fenotipova. Profili izražaja TDP-43, izazvani repetitivnom mTBI, istraživat će se u WT C57BL/6 miševa te u transgeničnih miševa koji izražavaju umjerene razine WT humanog TDP-43.
- Razviti sustav za in vivo imaging koji će služiti za analize neuroupalnog odgovora u realnom vremenu. Biofotonični mišji model bit će korišten za in vivo imaging studije kako bi se istražilo na koji način proteinopatija TDP-43 može utjecati na aktivaciju mikroglije.
- Istražiti stanično specifične molekularne karakteristike mikroglije nakon repetitivne mTBI. Cilj je ustanoviti da li je mTBI povezana s karakterističnim obrascem promjena u proteomskom profilu mikroglije. Radit će se istraživanja masenom spektrometrijom, uključujući kvantitativnu proteomiku.
Očekujemo da će rezultati ovog projekta omogućiti bolje razumijevanje patoloških promjena posredovanih TDP-43 i neuroupalom u SŽS-u. Dodatno, jednom okarakteriziran mišji model za in vivo vizualizaciju mikroglioze u TBI/FTLD/ALS, bit će jedinstveno oruđe za analizu patologije te traženje meta za učinkovitu farmakoterapiju ovih bolesti.
Diseminacija:
- Janković T, Rajič-Bumber J, Pilipović K, Križ J, Župan G. Repetitive mild traumatic brain injury in mice causes increases in the iNOS and TLR2 expressions and microglial activation and polarization in the frontal cortex. EMBO Workshop: Microglia 2018, March 18-21, 2018, EMBL Heidelberg, Germany, p.115
- Župan G, Rajič-Bumber J, Pilipović K, Gržeta N, Župan Ž, Križ J. Repetitive mild traumatic brain injury increases cytosolic expression, cleavage and phosphorylation of TDP-43 in the mouse frontal cortex. The 8th Annual Traumatic Brain lnjury Conference, May 16-17, 2018, Washington DC, USA
- Pilipović K, Rajič-Bumber J, Janković T, Dolenec P, Mršić-Pelčić J, Križ J, Župan G. Repetitive head trauma induces changes in the expression of some parameters of inflammation, stress and synaptic plasticity in the mouse frontal cortex and hippocampus. The 8th Annual Traumatic Brain lnjury Conference, May 16-17, 2018, Washington DC, USA